Lumiracoxib，抗关节炎新药“Lumiracoxib”_

时间：2008-05-30 01:30:00 来源：互联网作者：Tomy

抗关节炎新药“Lumiracoxib”

生成2007-08-08 09:53:24 来源：关键词：Lumiracoxib%26nbsp" target="_blank" style="color:#FF0000">Lumiracoxib%26nbsp

　　　　Lumiracoxib（COX-189，Prexige）是由Novartis AG开发研制的抗关节炎新药，其对COX-2选择性强，胃肠毒性小。　　体外研究表明，Lumiracoxib为一强效、高选择性的COX-2的抑制作用强于对COX-1的抑制作用。本品对COX-2的选择性比二氯芬酸和萘普生分别提高100和1400倍。与rofecoxib和二氯芬酸可100％抑制TXB2生成不同，本品在剂量达300μmol/L时，也不能完全抑制TXB2生成。　　男性健康志愿者单次口服本品25、50、100、200、400或800mg后，采血，并采用人全血分析，包括测定血栓素B2(TXB2)和脂多糖内毒素诱导的前列腺互E2（PEG2）水平，并以此分别作为COX-1和COX-2活性的指标。结果表明，Lumiracoxib对COX-2的抑制作用强，具有剂量依赖性；对PGE2的抑制作用也具有剂量依赖性，其IC50为0.18μmol/L。本品800mg可完全抑制PGE2的产生，此时血药浓度达最大值83μmol/L，但对TXB2无影响。　　体外研究表明，Lumiracoxib在血药浓度为100ng/ml以上时即可强效抑制血中PGE2的产生，而对TXB2无影响，说明本品具有COX-2选择性。　　药动学研究表明，当用药剂量为25，50，100，200，400和800mg时，药后1～4h可达Cmax，血浆峰浓度呈线性递增，并具有剂量依赖性，在此浓度范围内，AUC值也具线性关系和剂量依赖性。本品吸收快，tmax为2～3h，消除半衰期为3～6h。　　40名健康男性志愿者参加了Lumiracoxib的剂量递增实验。受试者禁食过夜后，每天2次逐渐半量使用从50、100、200mg到300mg的本品，并最终增加到每天单次口服400mg，共9天时间。结果表明，本品耐受性好，Cmax与AUC值从用药第一天开始增加，具有剂量依赖性。本品消除半衰期为3～6h，在连续9天的多剂量用药过程中，仅有微量或无蓄积性。　　一项在男女各26名膝或臀骨关节炎、且症状发生在3个月或以上、疼痛强度评仨值（采用100mm可视类比分级法－VAS在10mm或以上病人中进行的多中心、随机、双盲、空白平行对照研究中，对于使用过常规NSAID或其他止痛剂治疗的病人，先经过3～7天停药期，使机体内清除原用药，然后随机给予Lumiracoxib 50、100、200mg（bid）或400mg（qd），以及安慰剂或二氯芬酸（75mg,bid），连续4周。结果表明，Lumiracoxib吸收迅速，tmax中位数为2～3h，呈剂量依赖性，AUC值在给药首尾两天相似。年龄、性虽、体重不影响本品代谢状况。在用药第一天的药后4～6h，病人的VAS评估值即达最大下降值，并维持至28天。　　一项有1042名骨关节炎病人参加的多中心、双盲、平行研究中，Lumiracoxib组使用200或400mg，每天1次，13连续周；对照组为布洛芬（800mg，tid）和cetecoxib(200mg,qd）。实验对上述药物的药效和安全性进行了比较。在符合临床统计要求的1011名病人中，Lumiracoxib两个剂量组的累积胃十二指肠溃疡发生率分别为4.3％和4%；celecoxib为3.2％；使用布洛芬的胃十二指肠溃疡发生率为15.7％。而且使用布洛芬者的胃肠功能紊乱发病率也明显高于其他组（达55.4％），Lumiracoxib和celecoxib为46.5％～50.4％。其中，布洛芬组腹痛发生率为28.8％，而Lumiracoxib 200、400 mg组和celecoxib组的腹痛发生率分别为16.7％、23.1％和15.9％；布洛芬组严重胃肠道副反应发生率为1.6％，Lumiracoxib200、400mg组和celecoxib组分别为0.4％、0.4％和0.8％。布洛芬组中有12.7％的病人由于副反应（主要是胃肠道反应）而终止试验，而本品200、400mg组分别为6.8％和5%，celecoxib组为5.8％。在Lumiracoxib200mg组中，有1名病人因上腹部疼痛而要求住院，400mg组中也有1名病人因严重腹痛而终止试验。Cetecoxbi组有2名病人分别出现严重的直肠出血和中度胃溃疡疼痛。　　一项多中心、随机、空白对照试验中，583名VAS评估值至少在40mm以上，并持续发病至少24h的骨关节炎病人在经过3～7天的停药期以清除原先使用的NSAID后，服用Lumiracoxib 50、100、200mg(bid)或400mg(qd），连续4周，并与二氯芬酸（75mg,bid 4周）进行疗效和安全性比较。研究表明，Lumiracoxib的耐受性优于二氯芬酸，本品各剂量组均未见有严重副作用的报道。本品最小有效剂量为50mg。以疼痛强度（VAS评估值）从基线下降20%为指标计算用药反应百分率，则本品4个剂量组的反应百分率分别为68.8％、67.45％、69.8％和73.5％，而二氯芬酸和安慰剂分别为75.3％和53.1％。　　据《Scrip》杂志2003年4月报道，lumiracoxib已在墨西哥首次批准上市，作为骨关节炎、类风湿性关节炎、锐痛和痛经的长期用药治疗。虽然向美国和欧洲申请的该药适应证也包括了风湿性关节炎，但美国FDA仅批准其用于骨关节炎、锐痛和痛经。Novartis表示，公司会继续进行本品用于类风湿性关节炎的研究，目前该项重要研究已经开始。

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